De-a lungul carierei de o jumatate de secol a aparut in peste o suta de filme si nenumarate programe TV, castigandu-si faima o data cu aparitia in Airplane! (1980). Pentru a se pregati pentru viitoarea sa cariera, Nielsen merge sa studieze la Academy of Radio Arts din Toronto. Dupa cativa ani in radio, castiga o bursa la New York Neighborhood Playhouse, unde studiaza actoria cu profesorul Sanford Meisner si dansul cu Martha Graham. Avea sa petreaca cinci ani aparand in seriale precum Tales From Tomorrow, inainte de a debuta in film cu Ransom! (1956). In acelasi an a jucat in clasicul S.F. Forbidden Planet (1956) si in 1957 in popularul film al lui Debbie Reynolds, Tammy and the Bachelor. Este celebru pentru seria "Naked Gun".
Leslie Nielsen a fost internat in noiembrie 2010 la spitalul Fort Lauderdale din Florida pentru a se trata de pneumonie. Pe data de 28 noiembrie 2010 nepotul sau, Doug Nielsen, a anuntat la postul de radio CJOB ca marele actor in varsta de 84 ani a murit in somn la ora 5:30 pm inconjurat de familie si prieteni, din cauza pneumoniei.
Lesile Nielsen se odihneste in cimitirul Evergreen din Fort Lauderdale.
A primit o stea, în partea de nord, aria 6500, pe Bulevardul Walk of Fame din Hollywood.