Nino, de fapt Saturnino Manfredi, s-a nascut pe 22 martie 1921 in Castro dei Volsci, Provincia Frosinone, Lazio, în Italia.
A studiat mai întâi Dreptul, apoi a terminat "Accademia d'Arte Drammatica" din Roma. A lucrat mai întâi la Radio, si la "Teatro Piccolo" din Milano, unde a avut succes în piesa "Liliom" a scriitorului ungur de limba germana Franz Molnar.
În 1948 a debutat în filmul de scurt metraj "Tenori per Forza". Apoi a aparut în mai multe roluri mici, dar primul rol mai mare l-a primit abia în filmul "L'Impiegato" ("Functionarul"), în regia lui Gianni Puccini, în 1959. În 1961 s-a afirmat prin interpretarea rolului unui barbat urmarit de ghinion, în filmul lui Luigi Comencini "A Cavallo della Tigre", ca si în 1962, în filmul "Anni ruggenti" al regizorului Luigi Zampa, unde este confundat cu un fascist important. Tot în 1962 a debutat si în regie facând unul din cele 4 episoade ale filmului "L'Amore difficile".
A interpretat cu precădere farse și comedii satirice, identificându-se cu personajul italianului mediu, pentru care viața înseamnă în primul rând o sumă de combinații și aranjamente, iar mai micile sau mai marile răutăți ascunse sub masca exuberanței constituie rețeta supraviețuirii. Filme în care s-a făcut remarcat: "Venezia, la Luna e tu" ("Veneția, Luna și tu") (1958), "Il Verdugo" ("Călăul") (1963), "Made in Italy" (1965), "Io, io, io... e gli altri" ("Eu, eu, eu... și ceilalți") (1966), "Il Padre di Famiglia" ("Tată de Familie") 1967, "Miracolul" (1967), "Pane e Cioccolata" ("Pâine și Ciocolată") (1974), "C'eravamo tanto amati" ("Cât de mult ne-am iubit") (1974), "Aventurierii" (1977).
Pâna la sfârsitul anilor '70 a colaborat la numeroase coproductii franco-italiene, aparând si la televiziune, devenind astfel un actor de comedie foarte iubit. În 1971 a mai regizat si filmul "Per Grazia ricevuta", pentru care a fost premiat la Festivalul de Film international de la Cannes, pentru debutul în regie.
Figurile sale grotesti din filme, precum reprezentantul bisericii Monsignor Colombo în "Il Nome di Papa Re" ("În Numele Papei Rege") al regizorului Luigi Magni din 1977, sau înfumuratul traficant din "La Mazzetta" de Sergio Corbucci din 1978, precum si agentul de cafea ilegal din "Café express" de Nanni Loy, din 1980, iau adus si mai mult succes.
In anii '80 a aparut mai mult pe scena, dedicându-se si regiei, însa cu filmul "Nudo di Donna", din 1981, facut în colaborare cu Alberto Lattuada, nu prea a avut succes.
Manfredi a fost si editorul unei culegeri de zicale romane si al unui manual de gatit.
A fost casatorit cu fotomodelul Erminia Ferrari, cu care a avut o fiica, Roberta, si un fiu, Luca, care ambii lucreaza în industria de film.
Nino Manfredi a murit pe 4 iunie 2004 la Roma.
