Andrea Di Stefano s-a născut la 15.12.1972, în Roma, Italia. El s-a mutat la New York pentru a studia actoria la Actors Studio. A devenit actor și regizor. În SUA a jucat în Smile, un film independent regizat de Andrew Hunt. A interpretat rolul principal din filmul Il principe di Homburg (1997, regizat de Marco Bellocchio). A avut roluri și în producții, ca: Il fantasma dell'opera de Dario Argento, Almost Blue de Alex Infascelli, Angela de Roberta Torre, Cuore Sacro de Ferzan Ozpetek. Andrea Di Stefano a apărut și în roluri la televiziune: Ama il tuo nemico (1999, serial de Damiano Damiani, rolul Fabrizio Canepa), I colori della gioventù (2006, film TV regizat de Gianluigi Calderone), Medicina generale (2007, serial, rolul Giacomo Pogliani, un medic talentat într-un mare spital roman). În 2012, a interpretat un preot în filmul câștigător al Oscarului, Life of Pi. În 2014, Di Stefano a scris și regizat primul său lungmetraj, Escobar: Paradise Lost, cu Benicio del Toro și Josh Hutcherson. În 2016, a jucat rolul Philip Catelli în In guerra per amore. În 2019, a co-scris (împreună cu Matt Cook și Rowan Joffe) și a regizat The Informer. În 2023, Di Stefano a regizat un film thriller misterios Last Night of Amore.