Ben Mendelsohn descoperă arta dramatică dintr-o pură întâmplare când este elev de liceu. Ia câteva cursuri și începe să îi placă. Cariera sa de actor debutează în anii 1980 în numeroase seriale australiene înainte de a obține unul din rolurile principale în The Year my voice broke din 1987. Este un film care îi aduce un prim AFI Award, echivalentul Oscarului australian. Începe să fie din ce în ce mai solicitat din acel moment și primește cel mai adesea roluri de tineri dezorientați- Nirvana street murder din 1990, Metal skin, în 1994, dar își încearcă norocul și în filme mai lejere – Sirens din 1993. Părăsește Australia pentru a juca în filmul Map of the Human Heart unde le dă replica lui Jeanne Moreau și Anne Parillaud. Primii pași la Holywood îi face cu Vertical Limit din anul 2000, un film produs de Martin Campbell. După ce cochetează și cu televiziunea se reîntoarce în lumea televiziunii și explorează în anul 2005 The New World, produs de Terrence Malick, unde joacă alături de Colin Farrell. Își împrumută vocea pentru un film de animație în 2008-2009 și își regăsește țara de origine în Australia alături de Nicole Kidman și Hugh Jackman. Mai obține un rol în Animal Kingdom și în The Dark knight Rises în 2012. Alte filme importante în care joacă: Lost River, Black Sea, Killing them softly și Rogue One: A Star Wars Story din 2016.