Brian F. O'Byrne s-a nascut la 16.05.1967 in County Cavan, Irlanda si a crescut intr-o zona rurala.
A absolvit Trinity College in Dublin, iar pana la 17 ani vazuse doar 3 filme, astfel ca nu luase niciodata in calcul o cariera de actor. Abia in facultate a luat contact cu actoria, cand a inceput sa joace datorita faptului ca doi dintre prietenii lui erau implicati in acest domeniu.
In 1989 a castigat o loterie pentru cartea verde si astfel a ajuns in Statele Unite, unde s-a alaturat companiei Irish Repertory Theatre si a primit un rol in Philadelphia, Here I Come!.
Primul mare succes l-a repurtat in 1998 in adaptarea piesei lui Martin McDonagh, The Beauty Queen of Leenane, care s-a jucat pe Broadway. Brian a intepretat diverse roluri in piese de teatru si in filme, pentru care a primit de-a lungul timpului 1 premiu Tony (pentru rolul din Frozen, 1998) si alte 4 nominalizari, iar in 2011 a primit o nominalizare la premiile Emmy pentru rolul din miniseria Mildred Pierce. Alte filme importante din cariera actorului sunt: The Grey Zone (2001), Bandits (2001), Million Dollar Baby (2004), Before the Devil Knows You're Dead (2007), No Reservation (2007), The International (2010).
Actorul e casatorit cu Heather Goldenhersh si au impreuna doua fete.
