Chris O'Donnell s-a nascut pe data de 26 iunie, in anul 1970, in Winnetka, Illinois. Inca de la varsta de 13 ani si-a inceput cariera de fotomodel, astfel aparand in numeroase reclame. Dupa terminarea liceului, in anul 1988, se inscrie la Universitatea Boston, reusind sa-si obtina diploma in domeniul marketing-ului.
A fost descoperit prin intermediul unei reclame a fast-food-ului "McDonald's", in care il servea pe Michael Jordan. Primul sau rol de televiziune este cel din mini serialul "Jack si Mike" (1986). Curand, ii este oferita o noua oportunitate, aceea de a juca in "Barbatii nu pleaca" (Men Don't Leave, 1990), alaturi de Jessica Lange. La inceputul anilor '90, apare in numeroase filme de succes precum "Rosii verzi prajite" (Fried Green Tomatoes, 1991), "Codul de onoare" (School Ties, 1992) si "Parfum de femeie" (Scent of a woman, 1992), unde joaca alaturi de Al Pacino, fiind nominalizat pentru acest rol la Globurile de Aur (categoria Cel mai bun actor in rol secundar).
Dupa succesul din 1995 al filmului "Intre prieteni" (Circle of Friends), unde este coleg de platouri cu Colin Firth, il interpreteaza pe Robin, in "Batman Forever", iar in 1997 apare din nou, in pielea aceluiasi personaj in "Batman si Robin". Actorul sustinea ca in ciuda faptului ca sequel-ul "Batman si Robin" a fost un succes in box-office, pentru el a reprezentat un rol mediocru in cariera. In 1996 apare in "Camera" (The Chamber), un film bazat pe romanul lui John Grisham. Viata personala a actorului, in schimb, este deosebit de reusita, intrucat se logodeste in 1996 cu Caroline Fentress, iar in 1997 cuplul se casatoreste. Pana in prezent au 5 copii - trei baieti si doua fete.
In decursul a doi ani renunta la a mai aparea in filme. Se reintoarce in 1999 cu filmele "Averea lui Cookie" (Cookie's Fortune) si "Burlacul" (The Bachelor). Cele doua productii au un succes moderat, la fel ca cel din anul 2000, "Lupta cu inaltimile" (Vertical Limit).
Anul 2004 se dovedeste a fi unul mult mai bun pentru Chris O'Donnell intrucat apare mult-laudatul film "Kinsey". Totodata, interpreteaza un transsexual in serialul "Doi barbati si jumatate", intr-unul dintre episoade.
Primeste un rol secundar in 2005, in cunoscutul serial "Anatomia lui Grey" (Grey's Anatomy), unde interpreteaza rolul medicului veterinar Finn Dandridge.
In 2008 apare in "Kit Kittredge: O fata americana" si "Max Payne", iar in 2009 in serialul de televiziune "NCIS: Los Angeles". In 2010 - "Caini si pisici: Razbunarea lui Kitty Galore", un film in format 3D, in care joaca alaturi de Alec Baldwin si Jack McBrayer, plus "A little help".
Actorul a fost onorat pentru activitatea sa de la televiziune cu steaua de la poziția 6681 amplasată pe Bulevardul Walk of Fame din Hollywood.
