Christopher McDonald s-a născut la data de 15.02.1955, în New York City, SUA. A crescut în New York City; părinții lui: Patricia, un agent imobiliar, James R. McDonald, un educator; fratele mai mare al lui Daniel McDonald; are origine irlandeză și americană. Absolvent al Colegiului Hobart și William Smith din Geneva, New York, în 1977, el este principalul donator pentru construirea noului lor centru de arte ale spectacolului. S-a pregătit cu profesoara de actorie Stella Adler; a urmat Academia Regală de Artă Dramatică / Royal Academy of Dramatic Art, London Academy of Music and Dramatic Art, Stella Adler Acting Conservatory din New York. A jucat în filme, precum: The Twilight Zone (1985), Thelma & Louise (1991, regizat de Ridley Scott), Quiz Show (1994, regizat de Robert Redford), Happy Gilmore (1996), The Animated Series (1996), Flubber (1997), Leave It to Beaver (1997), Into Thin Air: Death on Everest (1997), Family Law (1999), The Iron Giant (1999), Batman Beyond (1999), Requiem for a Dream (2000), Justice League (2001), The Twilight Zone (2002), American Pie Presents: The Naked Mile (2006), American Pie Presents: Beta House (2007), Boardwalk Empire (2010), Legea lui Harry (2011). A jucat în peste 100 de filme în treizeci și cinci de ani. A interpretat pe scenă rolul Billy Flynn în producția de pe Broadway din Chicago, în hitul din 2013, Lucky Guy alături de Tom Hanks, în muzicalul câștigător al premiului Obie, Nightclub Cantata, Hay Fever, Bouncers și în producțiile din Los Angeles Theatre Center: Hamlet, Othello și The Taming Of The Shrew. După pierderea a doi frați și a unui părinte de cancer, Chris a fost un susținător activ al fundației Make a Wish, alături de organizații caritabile care ajută la cercetarea cancerului. El participă la evenimente de strângere de fonduri de celebrități din întreaga lume. În plan personal, el a fost logodit cu actrița Geena Davis în 1984; este căsătorit cu Lupe McDonald din 1992 și în prezent: au 4 copii: fiul, Jackson Riley (născut în 1990), fiicele: Hannah Elizabeth (născută în 1993), Rosie (născută în 1996), Ava Catherine (născută în 2001). Este prieten cu actrița Sheryl Lee. Îi plac mașinile de curse și a participat la Long Beach Grand Prix, precum și pe piste din Germania. Îi plac schiul și pescuitul. Rolul său preferat pe care l-a jucat este Jor-El din Superman: The Animated Series (1996), deoarece este un mare fan al lui Superman. Trăiește în New York și Los Angeles. Membru al Academiei de Arte și Științe Cinematografice din 1994.