Clark Gregg s-a nascut la 2 aprilie 1962, in Boston. A studiat drama la New York University, unde l-a cunoscut pe autorul si scenaristul David Mamet care a devenit mentorul sau. Impreuna cu actorul William H. Macy si cu Mamet, Gregg a pus bazele companiei Atlantic Theater Company, Gregg avand functia de director artistic. In 1988 Gregg si-a facut debutul in teatru in piesa A Boy's Life in regia lui Macy, iar in film a debutat in acelasi an in Things Change. Gregg a jucat in numeroase filme aparand in productii notabile ca : The Usual Suspects, Clear and Present Danger, Magnolia, The Spanish Prisoner, The Adventure of Sebastian Cole, The Air I Breathe, Iron Man, The Avengers, Artificial Intelligence : A.I., One Hour Photo, (500) Days of Summer, Thor. A scris scenariul pentru thrillerul fantastic What Lies Beneath in regia lui Robert Zemeckis. A aparut ca invitat in sitcomuri si seriale de televiziune, unul dintre cele mai cunoscute roluri ale sale fiind in The New Adventures of Old Christine, unde o are ca partenera pe Elaine din Seinfeld, actrita Julia Louis -Dreyfus.
In 2008 a semnat regia productiei Choke, in care Sam Rockwell interpreteaza rolul unui fost dependent de sex ce mizeaza pe simpatia unor persoane pentru a placti factura de spital a mamei lui.
In 2001 s-a casatorit cu actrita Jennifer Gray, starul din Dirty Dancing, iar in 2004 s-a nascut fiica lor, Stella Gregg.
