Donna Reed a purtat la naștere numele Donna Belle Mullenger, la 27 ianuarie 1921, în Denison, Iowa, fiind fiica lui Hazel Jane și a lui William Richard Mullenger. Cea mai mare dintre cei cinci copii ai familiei, a fost crescută în cultul metodist. După terminarea liceului, dorește să devină profesor, dar, cum nu își poate plăti facultatea, se hotărăște, la sfatul mătușii ei, să se mute în California, la doar 16 ani, pentru a urma cursurile de secretariat ale Colegiului din Los Angeles. Aici, a jucat într-o serie de piese de teatru, dar fără a se îndrepta spre actorie. După ce a primit însă cîteva oferte de a semna un contract cu diverse studiouri, Reed i-a ales pe cei de la Metro Goldwyn Meyer, dar insistînd ca mai întîi să-și termine școala.
După ce a intrat în compania MGM în 1941, Reed și-a făcut debutul în film, în același an, în filmul The Get-Away, alături de Robert Sterling, sub numele de Donna Adams. Ulterior, conducerea MGM a insistat ca ea să-și schimbe numele, ajungînd astfel Donna Reed. În 1943, a apărut alături de Mickey Rooney în Comedia umană (The Human Comedy), pentru ca în 1945 să joace în Portretul lui Dorian Grey și în and They Were Expendable. În 1946, a jucat în Viața e minunată (It's a Wonderful Life) a lui Frank Capra. Dacă la lansare filmul a fost considerat un eșec de casă, în ciuda primirii favorabile din partea criticii în privința prestației sale, ulterior filmul a ajuns între cele mai bune o sută de filme americane făcute vreodată.
Între 1943 și 1945, Reed a fost căsătorită cu William Tuttle. În 1945, s-a recăsătorit cu producătorul Tony Owen (1907-1984), cu care a avut patru copii: Penny Jane, Anthony, Timothy și Mary Anne. Dintre aceștia, primii doi, care sînt și cei mai mari, sînt adoptați. Divorțul actriței de Owen a survenit în 1971.
Ulterior a mai jucat în filme precum Green Dolphin Street (1947, alături de Lana Turner) sau Scandal Sheet (1952). În 1953, a primit rolul prostituatei Alma „Lorene” Burke în De aici în eternitate (From Here to Eternity, alături de Burt Lancaster, Montgomery Clift, Deborah Kerr, Frank Sinatra, Philip Ober sau Mickey Shaughnessy). Rolul făcut i-a adus premiul Oscar pentru cea mai bună actriță în rol secundar, în 1954, filmul cîștigînd alte șapte statuete.
Cu toate acestea, cariera sa stagna. În ciuda recunoașterilor din partea criticii și a Hollywoodului, DOnna Reed nu primea decît roluri șablonizate. Ca urmare, Donna și cu soțul ei, producătorul Tony Owens, au înființat o casă de producție proprie, numită Todon Productions. Cei doi au urmărit să transpună talentul dovedit de Reed în film pe tot mai importantul ecran al televizorului. Astfel, patru ani mai tîrziu, Reed a pornit propriul serial la televiziune, The Donna Reed Show, în care juca rolul Donnei Stone, o casnică, soția medicului Alex Stone. Serialul s-a dovedit a fi foarte potrivit pentru talentul său și pentru a o prezenta ca exemplul perfect al farmecului. Astfel, de la lansarea sa, sitcomul a avut un succes răsunător, iar Reed a ajuns să personifice mama din suburbiile Americii. Serialul a rulat vreme de opt ani la ABC și i-a adus un Glob de Aur și patru nominalizări la premiile Emmy.
După terminarea serialului în 1966, Reed s-a desprins o vreme de actorie și s-a implicat social, ajutînd la înființarea asociației „Another Mother for Peace”, în 1967. AMP, cum este prescurtat de obicei, este o asociație non profit, neafiliată în nici un fel, care militează pentru eliminarea confruntărilor armate ca metodă de soluționare a conflictelor dintre oameni, dintre națiuni sau dintre ideologii. Reed s-a implicat de asemenea și în campaniile contra războiului din Vietnam și în cele împotriva armelor nucleare. După acest intermezzo, Donna Reed a revenit în lumea actoriei în anii '70, cînd a început să apară ca invitat special în diverse emisiuni și filme de televiziune. A mai jucat un rol important într-un singur film de cinema.
La trei ani după ce a divorțat de Owen, Reed s-a recăsătorit, cu colonelul în retragere Grover W. Asmus (1926-2003).
În 1985, a înlocuit-o pentru o scurtă perioadă de timp pe Barbara Bel Geddes, care s-a hotărît să se retragă pentru un sezon din serialul Dallas, unde o interpreta pe Miss Ellie. Cînd Bel Geddes a revenit, Reed a fost concediată fără multe cuvinte. Cum contractul semnat de aceasta din urmă era pe o perioadă de trei ani, ea a dat în judecată compania producătoare pentru încălcarea contractului, primind despăgubiri de peste un milion de dolari.
Pe 14 ianuarie 1986, Donna Reed a murit în Beverly Hills, California, de cancer pancreatic,diagnosticat cu doi ani mai înainte. Avea 64 de ani. A fost înmormîntată la cimitirul Westwood Village Memorial Park din Los Angeles.
În 1987, soțul ei, alături de actrițele Shelley Fabares și Norma Connolly, împreună cu numeroși prieteni, cunoscuți și membri ai familiei au fondat Fundația Donna Reed pentru Artele Spectacolului. Situată în localitatea natală a lui Reed, Denison, organizația oferă burse pentru studenți la Teatru și Film, ține anual seminarii privind teatrul și filmul și conduce „Centrul Donna Reed pentru Artele Spectacolului”.
Mai mult, orașul Denison ține anula Festivalul Donna Reed, iar casa în care a crescut a fost transformată în muzeu, strada pe care este situată primind numele actriței. Pentru rolul său în dezvoltarea industriei filmului, Donna Reed a primit o stea pe vestita Hollywood Walk of Fame.
Are o stea pentru film, în partea de est, aria 1600, pe Vine Street.
