Andrea Donna de Matteo s-a nascut pe 19 ianuarie 1972 in Queens, New York, intr-o familie bogata, fiind cea mai mica din cei trei copii si de altfel singura fata. Tatal ei Albert este fabricant de mobila si mama sa, Donna este dramatug si totodata preda la HB Studio in New York.
De Matteo si-a petrecut copilaria in Queens, mai tarziu familia s-a mutat in Upper East Side in Manhattan. Desi De Matteo se descrie ca fiind timida, marturiseste ca este de asemenea o fata careia ii place sa petreaca, mai nebuna de fel, cu multe tatuaje, si care isi pipereaza conversatia folosind un limbaj mai puternic, iar imbracamintea ei preferata raman blugii.
Locuieste in New York City, unde a detinut un magazin de haine vintage cu specific rock and roll, in East Village, numit "Filth Mart" timp de mai multi ani, dar l-a inchis si se gandeste sa-l redeschida de data aceasta in Los Angeles. In prezent se intalneste cu Shooter Jennings, fiul Lui Waylon Jennings, o legenda a muzicii country. Cei doi au un copil, o fata Alabama Gypsy Rose.
De Matteo s-a decis sa urmeze o cariera in regie, la NYU, Scoala de Arte Tisch, poate pentru ca a fost impresionata de luminile scenei, atunci cand s-a dus sa vada piesa "Cats" pe cand era mica, sau poate datorita implicarii mamei sale in lumea divertismentului.
Totusi, odata ce a inceput cursurile, actoria a fost cea care a atras-o in mod special, si a decis sa urmeze acest drum. Dupa debutul sau intr-un film independent si dupa un mic rol in filmul "Meet Prince Charming" (1999), de Matteo a dat auditie pentru un rol dintr-un episod din serialul "The Sopranos" (1999). A impresionat in mod placut producatorii, intr-atat de mult incat acestia au hotarat sa extinda rolul Adrianei La Cerva.