Edward ''Ed'' O'Neill s-a nascut pe 12 aprilie 1946 in Youngstown, Ohio, intr-o familie catolica irlandeza. Mama, Ruth Ann (fosta Quinlan) a fost casnica si muncitor social, iar tatal, Edward Phillip, a lucrat ca otelar si sofer pe camion. A urmat cursurile liceului Ursuline si a studiat la Universitatea Ohio din Athens, Ohio, unde a fost membru al fraternitatii Delta Sigma Phi, si la Universitatea de Stat Youngstown.
In 1969 a fost pus pe lista echipei de fotbal american Pittsburgh Steelers ca fundas. Nu a prins inceputul sezonului, fiind exclus din echipa. Mai tarziu, in serialul ''Married... with children'' joaca rolul unui fost jucator de fotbal american de liceu care nu a reusit sa ajunga vedeta, insa care amintea mereu de zilele lui de glorie de la Polk High ("Odata am inscris 4 touchdown-uri intr-un singur meci''). Inainte de a deveni actor a predat cursuri de studiu social la liceul Youngstown's Ursuline.
Din 1986 e casatorit cu actrita Catherine Rusoff, care a aparut in 2 episoade din ''Married... with children''. In 1989 s-au despartit, insa s-au impacat in 1993. Au impreuna doua fete. Prietenul sau John Milius, scenarist si regizor, l-a initiat in Jiu-Jitsu brazilian, iar mai tarziu Rorion Gracie i-a devenit mentor. Practica aceste arte de 15 ani si are centura neagra.
Actorul a fost recompensat cu o stea pentru activitatea sa din televiziune, situată în partea de nord, aria 7000, pe Bulevardul Walk of Fame din Hollywood.
