Esai Morales, pe numele complet Esai Manuel Morales Jr., s-a născut la 01.10.1962, în Brooklyn, New York, SUA, fiind de origine portoricană. Fiul lui Esai Morales Sr., sudor, și al lui Iris Margarita (născută Declet), o activistă sindicală, Esai a urmat Liceul de Arte ale Spectacolului și a devenit actor, producător, regizor, muzician, activ din 1982. Primele sale performanțe profesionale au fost în teatru și la televiziune în New York. A jucat în producții, precum: Bad Boys (1983), La Bamba (1987, rolul Bob Morales), un episod al serialului TV Fame (1985), miniseria On Wings of Eagles (1986), Bloodhounds of Broadway (1989), Miami Vice, The Equalizer, 24, The Outer Limits, Tales from the Crypt, LA Doctors, The Hunger, Ultraviolet (1992), The Burning Season (1994), Rapa-Nui (1994), In The Army Now (1994), My Family (1995), Dogwatch (1996), The Disappearance of Garcia Lorca (1997), Southern Cross (1999), un episod din Family Law (2000), serialul American Family (2002), serialul Resurrection Blvd. (2000–2002), NYPD Blue (rolul locotenentul Tony Rodriguez, 2001–2004), Paid in Full (2002, rolul Lulu), American Fusion (2005), The Virgin of Juarez (2006, părintele Herrera), serialul Vanished (2006), un episod din serialul Burn Notice (2007), Jericho (rolul maiorului Edward Beck, 2008), filmul Kill Kill Faster Faster, serialul Caprica (rolul Joseph Adama, 2009–2010), filmul Gun Hill Road (rolul Enrique, 2011), Los Americans (2011), serialul From Dusk till Dawn: The Series (rolul Lord Amancio Malvado, 2015), serialul Ozark (rolul Camino del Rio, 2017), Titans (super-răufăcătorul Slade Wilson-Deathstroke, 2019). Morales a apărut în Cottonmouth (2024), în rolul Gabriel, principalul antagonist al filmului de acțiune cu spionaj din 2023, Mission: Impossible-Dead Reckoning Part One, alături de Tom Cruise, rol pe care l-a reluat în Mission: Impossible-The Final Reckoning, în 2025. În 2009, a fost membru oficial al juriului Festivalului de Film Iranian Noor din Los Angeles. În 2005, Morales a primit Premiul Rita Moreno HOLA pentru Excelență din partea Organizației Hispanice a Actorilor Latini (HOLA). A primit Premiul pentru întreaga carieră din partea Fundației ARPA pentru film, muzică și artă, pentru impactul său ca actor și model. El este unul dintre fondatorii Fundației Naționale Hispanice pentru Arte. Interesat de problemele de mediu, a fost membru fondator al consiliului de administrație al ECO (Earth Communications Office). În plan personal, Morales este vegetarian. El este căsătorit cu Elvimar Silva. Au o fiică, născută în 2010.