Frank Wolff s-a născut în San Francisco, tatăl său fiind un medic de origine germană. A jucat în numeroase filme italiene de-a lungul anilor 1950-1960, fiind un actor flexibil și capabil.
Frank a studiat actoria și scenografia la Universitatea din California, Los Angeles unde a scris și a regizat piese de teatru și s-a împrietenit cu un alt actor/regizor, Monte Hellman. Între 1957 și 1961 a apărut în seriale TV și filme artistice, câteva din ele în genul horror/ science-fiction.
În 1961 apare în filmul peplum american ''Atlas'' regizat de Roger Corman și filmat în Grecia.
Monte Hellman a regizat filmul ''Beast from Haunted Cave'' în care Frank Wolff a interpretat primul său rol principal. Roger Corman i-a sugerat să se mute în Europa, crezând că acolo va avea un succes mai mare.
În Italia a fost lansat de către Francesco Rosi, care vroia ca Frank să joace în filmul ''Salvatore Giuliano''. Primul său rol obținut în peninsulă și, probabil, cel mai important din întreaga sa carieră, a fost acela al lui Galeazzo Ciano în ''Il processo di Verona'', film regizat de Carlo Lizzani .
În Italia a apărut în mai multe filme ''gialli" și spaghetti western cum ar fi ''Salvatore Giuliano'' (1961), ''Le quattro giornate di Napoli'' (1962) sau ''La morte cammina con i tacchi alti'' (1971).
Wolff s-a sinucis în 1971 din cauză că avea crize de depresie profundă.
