George MacKay își face debutul în industria filmului la o vârstă fragedă, la doar nouă ani. Îl interpretează pe Curly în filmul Peter Pan (2003). Filmările s-au derulat în Australia, George MacKay beneficiind de școlarizare gratuită pe toată perioada filmărilor. Trei ani mai târziu George MacKay obține un rol în filmul de fantezie pentru copii The Thief Lord. Abia în 2008, odată cu filmul Defiance al lui Edward Zick, George reușește să se facă remarcat în lumea filmului. George intră în pielea agentului special Aron Bielski, fratele mai mic al celor patru evrei Bielski, celebri pentru faptul că au salvat viața a sute de evrei în timpul celui de-al Doilea Război Mondial. Urmează o serie de roluri în filme de epocă: Private Peaceful (2012) urmat de Sunshine on Leith (2013), realizator cu care a colaborat deja în anul precedent pentru filmul Provenance. În 2014, George îl interpretează pe Eddie, unul din adolescenții din filmul How I Live Now și obține un rol în tragedia For Those in Peril.
În 2014, MacKay a jucat rolul lui Joe, în filmul Pride (bazat pe o poveste adevărată) cu Bill Nighy în rolul principal. În 2015, Mackay a preluat rolul principal Richard Miller în piesa lui Eugene O'Neill, Ah, Wilderness ! regizat de Natalie Abrahami la Young Vic. În 2015, MacKay a primit rolul principal al lui Lewis Aldridge în adaptarea pentru televiziune în două părți a romanului de debut al lui Sadie Jones, The Outcast. În 2016, el a interpretat rolul lui Bill Turcotte în thrillerul SF /suspans al lui Stephen King, 11.22.63. Între 29 martie și 14 mai 2016, MacKay a interpretat rolul lui Mick în piesa lui Harold Pinter, The Caretaker, regizată de Matthew Warchus, la The Old Vic. Theatre din Londra. În filmul Captain Fantastic din 2016 , MacKay l-a interpretat pe Bodevan, fiul cel mare al lui Ben Cash. În 2017, l-a jucat pe Jack, personajul principal din Marrowbone, un film de groază, psihologic, regizat și scris de Sergio G. Sanchez. MacKay l-a portretizat pe Hamlet în Ophelia, un film din 2018 care repetă povestea piesei lui Shakespeare din perspectiva personajului feminin, Ophelia. În filmul din 2018, Where Hands Touch, MacKay l-a portretizat pe Lutz, un membru al Tineretului hitlerist din Germania nazistă. În 2019, MacKay a interpretat rolul lui Ned Kelly în True History of the Kelly Gang regizat de Justin Kurzel. În același an, MacKay a jucat rolul principal al caporalului William Schofield, un tânăr soldat britanic din Primul Război Mondial, în 1917, regizat de Sam Mendes. 1917 a fost nominalizat pentru cel mai bun film la premiul Oscar. MacKay a jucat în filmul Wolf al lui Nathalie Biancheri alături de Lily-Rose Depp. În octombrie 2021, a fost distribuit într-un film muzical, The End, alături de Tilda Swinton și Stephen Graham, regizat de Joshua Oppenheimer. În 2022, MacKay a jucat în filmul lui Christian Schwochow, Munchen-The Edge of War și în thrillerul Femme. MacKay a fost numit un actor de metodă de mai multe surse media. El consideră că actorii Eddie Marsan, Viggo Mortensen și Conor McGregor l-au inspirat în munca sa. În mai 2022, a fost anunțat că Mckay a fost distribuit în cel mai recent film SF al lui Bertrand Bonello, „The Beast”.
