Desi de-a lungul carierei sale artistice a interpretat numeroase roluri de amerindieni, nu s-a considerat niciodata un exponent al poporului sau. Intalnirea sa cu lumea actoriei s-a datorat unui joc de noroc. La inceputul anilor ’70, pe cand lucra ca inginer de sunet pentru o formatie rock canadiana, unul din prieteni, care credea ca Greene ar fi un bun actor, l-a provocat la un joc de carti, miza fiind ca, in cazul in care Greene pierdea jocul, sa incerce sa devina actor.
In 1974 a absolvit The Centre for Indigenous Theatre's Native Theatre School si, la scurt timp dupa, il regasim pe Greene pe scena londoneza. In 1983, dupa un deceniu de teatru, atat pe scena britanica, cat si pe cea canadiana, el isi face debutul pe marele ecran cu filmul Running Brave.
Dupa mai multe aparitii pe micul ecran si alte trei roluri cinematografice, a venit momentul confirmarii talentului sau, in 1990, odata cu nominalizarea sa la Oscar pentru rolul din Dances with Wolves (Dansand cu lupii). Desi nu a castigat, notorietatea adusa de rolul Kicking Bird a facut sa fie invitat special in mai multe seriale TV de succes (L.A. Law, Murder She Wrote, Northern Exposure). De-a lungul carierei sale, Greene s-a impartit intre lumea teatrului, televiziunii si cea a marelui ecran.
In 1994 a aparut in serialul pentru copii The Adventures of Dudley the Dragon, pentru rolul domnului Crabby Tree primind premiul Gemini.
In 1997 Greene a suferit o depresie severa care a necesitat spitalizarea sa in urma unei confruntari cu politia, care nu s-a soldat insa cu victime. Dupa recuperarea sa, a revenit in lumea artistica, iar in 2004 a fost recompensat cu premiul Earle Gray pentru intreaga cariera.
