Guillermo Diaz a devenit un actor cunoscut publicului după ce a jucat în rolul lui „Scarface" în filmul cult "Half Baked," din 1998, alături de Dave Chappelle și Jim Breuer. El a mai jucat și în alte hit-uri printre care "Party Girl", filmul aclamat al lui Nigel Finch "Stonewall", "200 Cigarettes" împreună cu Christina Ricci, și "High School High."
În 2001 Diaz a jucat rolul lui Kid în "Chelsea Walls", film regizat de Ethan Hawke, și a fost invitat special în câteva seriale tv precum: "Third Watch," "Without a Trace" and "The Shield". Apoi în 2004 varianta de studio "The Terminal" a celebrului producător Steven Spielberg.
Pe lângă realizările cinematografice, Diaz este bine cunoscut atât pentru multiplele aparații în serialul "Weeds", în care joacă rolul lui Guillermo, cât și pentru performanțele din "Chappelle's Show" pentru Comedy Central. Recent a apărut în producții tv de succes precum "The Closer", "Criminal Minds" și "Royal Pains". Diaz a mai apărut în mod regulat în rolul asistentului Angel Garcia în serialul NBC "Mercy", și a avut rolul detectivului Frank Cordero în "No Ordinary Family". În 2010 a jucat rolul lui Poh Boy în comedia, marca Warner Bros., "Cop Out", împreună cu Bruce Willis și Tracy Morgan.
Diaz locuiește în prezent în Los Angeles.