Joe Mantegna este unul dintre cei mai prolifici actori ai generatiei sale. Poate hazardul a facut sa aiba ca parteneri, dar si rivali pe alti doi monstrii sacri Al Pacino si Robert De Niro. I-a admirat si a incercat in rolurile sale sa lase impresia publicului ca are in fata pe amandoi cei enumerati. De multe ori chiar a reusit. S-a nascut pe data de 13 Noiembrie 1947 in Chicago, Illinois intr-o familie de italieni americani. Fiu al lui Mary Ann Mantegna functionara si a lui Joseph Anthony Mantegna, Sr. agent de asigurari, Joe absolva in orasul lui Al Capone, Cicero Morton East High School si ulterior The Goodman School of Drama (The Theatre School at DePaul University) in 1969. Surprinzator incepe o cariera muzicala in doua formatii din Chicago "The Apocryphals" si "The Missing Links".
Se casatoreste pe 3 decembrie 1975 cu Arlene Vrhel avand impreuna doua fete Mia si Gina. Debuteaza pe Broadway in "Working"(1978). Castiga un premiu Tony pentru rolul "Richard Roma" din piesa lui David Mamet "Glengarry Glen Ross" jucata la Organic "Theater Company" din Chicago. In 1977 debuteaza in filmul "Medusa Challenger". Datorita versatilitatii sale deosebite, Mantegna acopera o gama larga de roluri, de la politicianul cinic si corupt la gangsterul dur, de la familistul harnic si modest, de altfel rolul sau in viata reala, la "vocea" din "The Simpsons" Anthony "Fat Tony".
Jucand in "The Godfather Part III" in rolul gangsterului arivist "Joey Zasa" un personaj obscur, Joe primeste in filmul dupa romanul lui Mario Puzzo cu acelasi nume "Ultimul Don", un rol epic, tot de gangster, chiar asasin, dar macinat de indoieli si cu un remarcabil simt al dreptatii. Ocolit pana acum, poate nemeritat de marile premii cinematografice primeste totusi in 2004 la "Festivalul Filmului Italian", "The Lifetime Achievement Award". In prezent alaturi de Mandy Patinkin este protagonistul seralului de la CBS, "Criminal Minds".
Actorul a primit o stea, amplasată în partea de sud, aria 6600, pe Bulevardul Walk of Fame din Hollywood.