John C. Reilly, pe numele complet John Christopher Reilly, s-a născut la 24.05.1965, în Chicago, Illinois, SUA. Tatăl său era de origine irlandeză și scoțiană, iar mama sa, de origine lituaniană. Tatăl lui a condus o companie de furnizare de lenjerie industrială. La 12 ani el și prietenii săi au furat 500 de cutii de Sugar Corn Pops dintr-un tren de marfă. Reilly a fost crescut romano-catolic. A urmat Liceul Brother Rice, Școala de teatru a Universității DePaul din Chicago. El s-a remarcat în multe filme de dramă și de comedie, printre care se numără: State of Grace (1990), Dolores Clairborne (1995), Georgia (1995), Hard Eight (1996), Boogie Nights (1997),The Thin Red Line (1998), Magnolia (1999), The Settlement (1999), Never Been Kissed (1999), For Love of the Game (1999), The Perfect Storm (2000),The Anniversary Party (2001),The Good Girl (2002), Anger Management (2003), Aviator (2004), Criminal (2004), Are You the Favorite Person of Anybody? (2005, scurtmetraj), Dark Water (2005), Walk Hard: The Dewey Cox Story (2007; el a primit două nominalizări la Globul de Aur, pentru cel mai bun actor din film muzical sau comedie și cel mai bun cântec original pentru piesa de titlu a filmului Walk Hard; vocalist și compozitor pe coloana sonoră a filmului, pentru care a fost nominalizat la Grammy; Reilly a plecat într-un turneu de concerte în SUA, cântând ca personajul său Dewey Cox în turneul Cox Across America 2007), Talladega Nights: The Ballad of Ricky Bobby(2006), APrairieHomeCompanion, Great Job! (2007-2010, comedie sketch), Step Brothers (2008), Proposition 8–The Musical (2008, a primit o nominalizare la Satellite Award pentru cel mai bun actor din film muzical sau comedie și un Independent Spirit Award pentru cel mai bun rol principal masculin pentru interpretarea sa apreciată de critici), Promoție (2008), Cirque du Freak: The Vampire’s Assistant (2009), Check It Out ! (2010-2016, serial scris și produs de el), Terri, Cedar Rapids (2011). În 2014, Reilly a povestit documentarul Bears, a jucat în filmul Guardians of the Galaxy. În serialul animat de televiziune Stone Quackers (2015, a exprimat vocea ofițerului de poliție Barry, și a fost și producător executiv al seriei). A exprimat vocea personajului principal din seria de filme Wreck It Ralph (2012–2018), a apărut în Billion Dollar Movie a lui Tim și Eric (2018) și a jucat în filmele independente Cyrus, We Need to Talk About Kevin și Carnage (toate în 2011), The Lobster (2015), Entertainment (2015), Tale of Tales (2015), Bagboy (2015, co-scenarist), Sing (2016, vocea unei oi), Kong: Skull Island (2017), The Sisters Brothers (2018). El l-a interpretat pe actorul de comedie Oliver Hardy (Bran) în filmul biografic Stan and Ollie (2018, obținând nominalizări pentru Globul de Aur și Premiul Critics’Choice), a jucat în Holmes & Watson (2018). Reilly este cunoscut și pentru rolurile de la televiziune, din: Moonbase 8 (2020), Licorice Pizza (2021), Winning Time: The Rise of the Lakers Dynasty (2022). Reilly cântă cu trupa sa John Reilly and Friends. Pentru rolul său de pe Broadway din piesa True West (2000) a fost nominalizat la Premiul Tony pentru cel mai bun actor într-o piesă. În 2011, a înregistrat melodii produse de Jack White și lansate ca două single-uri de White's Third Man Records. Primul single conține două piese: Gonna Lay Down My Old Guitar și Lonesome Yodel Blues #2; cel de-al doilea single conține I’ll Be There If You Ever Want, I’m Making Plans. În 2014, Reilly a apărut în videoclipul piesei HAM a lui Oizo, în care a jucat rolul lui Father. În februarie 2015, John Reilly & Friends au cântat în seria Tiny Desk Concert de la NPR Music. În 2017, Reilly a apărut în videoclipul muzical al lui Lil Dicky pentru Pillow Talking. În 2022, a cântat melodia compusă în franceză Eileen Óg împreună cu cântăreața și acordeonistul Séamus Begley pe albumul trupei tradiționale irlandeze Teada Coiscéim Coiligh /As the Days Brighten. Din octombrie până în noiembrie 2002, Reilly a jucat rolul personajului principal în musicalul Marty, o adaptare muzicală a filmului scris de Paddy Chayefski. În 2005, a apărut în rolul Stanley Kowalski din piesa lui Tennessee Williams, A Streetcar Named Desire. În martie 2012, el a fost prezentat într-o reprezentație a piesei 8, o reconstituire în scenă a procesului federal care a anulat interzicerea căsătoriei între persoane de același sex din California. În plan personal, el este căsătorit cu producătoarea independentă de film Alison Dickey, din 1992 și în prezent. Au doi fii. Fiul cel mare, Leo, este un muzician, care cântă sub numele de LoveLeo.
JOHN C. REILLY este un actor nominalizat la Oscar și la câteva premii Globul de Aur, care a jucat în drame de calitate, dar și în comedii. A fost nominalizat la premiul Oscar și la Globul de Aur pentru performanța din „Chicago”, unde a interpretat rolul lui Amos Hart.
În 2002, Reilly a apărut în alte două filme distinse cu Oscar „Gangs of New York” de Martin Scorsese și „The Hours” de Stephen Daldry.
Primul rol într-un film al actorului a fost în „Casualties of War” în regia lui Brian De Palma, realizat în 1989. A jucat apoi în „Days of Thunder”, „Shadows and Fog”, „We’re No Angels”, „What’s Eating Gilbert Grape”, „Hoffa”, „The River Wild”.
Născut la Chicago, al cincilea copil al unei familii irlandezo-lituaniene cu șase copii, Reilly a studiat la Goodman School Of Drama la DePaul University.