John Cusack este fiul actorului Richard Cusack si fratele tinerei actrite de comedie Joan Cusack. Si-a inceput cariera la varsta de opt ani, indrumat fiind de mama sa. Dupa debutul sau in film in 1983 cu Class, a avut o scurta aparitie in Sixteen Candles (1984). A inceput de asemenea sa castige aprecierea criticilor, aparand in roluri mai serioase, precum cel din filmul lui John Sayles - Eight Men Out (1988) si in The Grifters (1990).
Cusack a captat pentru prima oară atenția publicului într-un număr de filme clasice ale anilor ’80, cum ar fi The Sure Thing, Say Anything și Sixteen Candles. Actorul a fost nominalizat la Globul de Aur pentru cel mai bun actor într-un film artistic – comedie sau muzical, pentru rolul său din High Fidelity, film care s-a bazat pe romanul cu același nume al lui Nick Hornby. Pe lângă faptul că a fost protagonistul filmului, Cusack a fost și co-producător și co-scenarist împreună cu Steve Pink și D.V. DeVincentis. Pentru rolul său din Being John Malkovich, actorul a câștigat o nominalizare pentru cel mai bun actor la premiul Independent Spirit. În același an, a fost protagonistul filmului Cradle Will Rock, al cărui scenarist și regizor a fost Tim Robbins.
Alte roluri ale sale pe marele ecran includ comedia neagră a lui Harold Ramis The Ice Harvest, Pushing Tin, Runaway Jury, Identity; The Thin Red Line, Grosse Pointe Blank, Con Air, Midnight in Garden of Good and Evil,; City Hall, Bullets Over Broadway; The Road to Wellville, True Colors, Broadcast News, Stand by Me, The Grifters, Adaptation, Eight Men Out și Better Off Dead. Cusack a fost, de asemenea, protagonist în mai multe comedii romantice, inclusiv în Serendipity și America’s Sweethearts.
John Cusack a fost recompensat cu o stea, în partea de sud, arondismentul 6600, de pe Bulevardul Hollywood, pentru activitatea sa cinematografică.
El este cunoscut pentru criticile aduse razboiului din Irak sau pentru cele manifestate impotriva administratiei Bush. Este un fan declarat al echipelor de baseball Chicago Cubs si Chicago White Sox. In anul 2008 politia a arestat o femeie despre care se crede ca l-ar fi urmarit pe Cusack. Bun prieten cu Tim Robbins, impreuna cu care a lucrat la sase filme. Filmul sau preferat este Apocalypse Now.
