Johnny Simmons și-a petrecut copilăria în Dallas, Texas. În 2005 a absolvit W. T. White High School. Primul rol l-a obținut în 2007, în comedia Evan Almighty, interpretându-l pe Dylan Baxter. Au urmat mai multe roluri minore, printre care comedia Hotel for Dogs (2009). Tot în 2009, Johnny James apare în comedia horror Jennifer’s Body după care obține un rol tot într-o comedie, Scott Pilgrim vs. the World. În acest film, Simmons intră în pielea lui Young Neil, un tânăr chitarist, fan înfocat al trupei ficționale Sex Bob-omb. În 2011 a fost ales să joace alături de Jonah Hill și Channing Tatum în comedia 21 Jump Street (2012). În 2012, Simmons joacă alături de Logan Lerman și Emma Watson în filmul de succes The Perks of Being a Wallflower. În 2014, Johnny Simmons este Jeff Lansen, prizonierul 1037 în thrillerul The Stanford Prison Experiment.