Kelly Macdonald s-a născut pe data de 23 februarie 1976 la Glasgow, Scotia. Parintii ei au divorțat câțiva ani mai târziu. Kelly si fratele ei mai mic, David, au fost crescuti într-o suburbie din Newton Mearns de catre mama lor, Patsy. Pentru familia ei banii au fost o mare problema si a fost nevoita sa se mute destul de des pana cand a absolvit Liceul Eastwood.
La varsta de 17 ani Kelly Macdonald s-a mutat singura, castigandu-si independenta. La scurt timp ea s-a mutat cu un prieten in Glasgow, si a urmat niste cursuri universitare pe care insa le abandoneaza repede. Ea si-a dorit din totdeauna sa participe la o scoala de actorie , dar nu a facut acest lucru niciodata din pricina timiditatii sale.
Pana la urma si-a facut curaj si a participat la o auditie pentru un rol in filmul Trainspotting, pe care l-a si castigat, dar acesta a fost un succes trecator pentru ea si la scurt timp s-a trezit din nou fara bani. Kelly era in cautare de noi roluri in timp ce lucra ca si chelnerita la un bar, si nu dupa mult timp a fost distribuita ca o prostituată in filmul Stella Does Tricks. Datorita felului in care a jucat ea a primit o multime de recenzii pozitive din partea criticilor si a decis sa se mute la Londra pentru a participa la mai multe auditii.
Ea a obtinut roluri în Cousin Bette și Elizabeth (alaturi de Cate Blanchett), moment in care a decis să isi cladeasca o cariera puternica in industria filmului. În ultimii ani Kelly s-a concentrat la maxim si a jucat in mai multe filme precum Hitchhiker's Guide to the Galaxy si a jucat rolul prietenei lui Steve Coogan în comedia plină de viață, Tristam Shandy: A Cock and Bull Story.
Pe 27 august 2003 s-a casatorit cu Dougie Payne. Au impreuna doi copii.
