Copilăria lui Leighton nu a început nici confortabil și nici fericit. Mama ei a născut-o în timp ce era în închisoare, fiind condamnată pentru trafic de droguri. Pentru câteva luni, până i-a fost eliberată mama, Leighton a fost îngrijită de bunica ei, care locuia în Marco Island, Florida. "Mama a trecut prin multe înainte ca eu să mă nasc, și nu pot să o judec pentru asta", spune Leighton într-un interviu. "Ea și tata sunt oameni buni. Uite, putea să fie mult mai rău."
Leighton a știut încă de tânără că vrea să fie actriță, întrucât era fascinată de televizor și de oamenii care jucau. "Părea să fie cel mai distractiv lucru din lume", a mărturisit actrița. La 9 ani, a început să joace în piese locale, și după ceva timp a cunoscut un manager care a încurajat-o să se mute la New York și să concureze pentru roluri mai serioase. După câțiva ani și roluri minore în seriale precumHouse M.D. (Dr. House) și Entourage (Anturaj), a obținut rolul lui Blair Waldorf dinGossip Girl (Gossip Girl - Intrigi la New York). "Leighton e o combinație extraordinară de inteligență, înțelepciune și putere, totul îmbrăcat într-un aer ștrengăresc și pus pe șotii", spunea Stephanie Savage, una din scenariștii serialului.
A câștigat inima publicului și atenția criticilor de film odată cu rolul Blair Waldorf din seria Gossip Girl.
In septembrie 2008 actrita Leighton Meester a anuntat ca se lanseaza si in industria muzicala, inregistrand un album despre care nu spune prea multe, dar totusi starneste interesul publicului dezvaluind putin din stilul muzical pe care il va aborda albumul la care ea lucreaza, afirmand ca”Muzica abordeaza genul electric si foarte pop, combinat cu putin rock. Nu este ca si guma de mestecat – e foarte incordat.”
