Luigi Lo Cascio s-a născut la 20.10.1967, în Palermo, Sicilia, Italia. Are patru frați, este vărul lui Elio Lo Cascio. Urmând tradiția familiei, s-a înscris la Medicină cu intenția de a deveni psihiatru. A început să cânte cu un grup de actori de stradă în Palermo. În 1989 a primit un mic rol într-o producție teatrală, „Waiting for Godot”, și a făcut un turneu în Italia cu compania. A renunțat la școala de medicină și a mers la Roma pentru a urma Academia de Arte Dramatice „Silvio D’Amico”. După o serie de roluri din ce în ce mai importante în teatru, a obținut rolul principal în O sută de pași (2000). El a fost recomandat pentru acest rol de unchiul său, Luigi Maria Burruano, un actor sicilian experimentat, care în film l-a interpretat pe tatăl personajului principal. Cu acest rol Lo Cascio a câștigat premiul David di Donatello pentru cel mai bun actor principal. După aceasta, a jucat în mai multe roluri diferite, dintre care cel mai important a fost în The Best of Youth (2003), un film de șapte ore realizat inițial pentru televiziune, dar apoi lansat în cinematografe. În film a jucat rolul unui psihiatru, care a fost specializarea sa când încă studia Medicina. În plan personal, Luigi Lo Cascio locuiește la Roma. El este căsătorit cu Desideria Rayner, din 15 iulie 2006 și în prezent. Au doi fii: Tommaso Isidoro (născut în 2012) și Arturo Tito (născut în 2014).