Mandy Patinkin a avut parte de o educație strictă. În adolescență a cântat în corul unei sinagogi. În facultate se înscrie la secția de Artă Dramatică. Aici face cunoștință cu Kelsey Grammer, un coleg de clasă. Ambii participă la audiții pentru rolul dr. Frasier Crane din serialul Cheers, însă, Mandy preferă să îi cedeze locul prietenului său. În 1979, Mandy are parte de primul succes teatral pe Broadway în comedia muzicală Evita, rol pentru care primește un premiu Tony. Se lansează în cinema jucând alături de Barbara Streiand în Yentl și în Ragtime. În 1984 este nominalizat din nou la premiile Tony pentru rolul din Sunday in the park with George. Odată cu rolul din The Princess Bride (1987), Mandel reușește să se facă cunoscut publicului american. În 1994 acceptă rolul dr. Jeffrey Geiger în Chicago Hope, rol pentru care primește o mulțime de distincții. Face o pauză timp de câțiva ani pentru a se dedica vieții de familie. În 2003 apare în Dead Like Me, iar în 2005 în Criminal Minds însă, din motive personale, renunță la scurt timp. Revine în 2009 în Three Rivers.