Ruffalo are radacini italiene, nascut in orasul industrial Kenosha, Wisconsin, este fiul lui Marie Rose, stilista si coafeza, si fiul lui Frank Ruffalo Jr., zugrav. Are doua surori, Tania si Nicole, si un frate, Scott, care a murit in decembrie 2008, impuscat. Ruffalo se descrie ca fiind un "pusti vesel" si este mandru de educatia pe care a primit-o in familia sa numeroasa, de origine italiana.
Si-a petrecut adolescenta in Virginia Beach, Virginia, unde lucra tatal sau. Ruffalo a absolvit Liceul First Colonial. Dupa, el s-a mutat impreuna cu familia sa in San Diego, California si mai tarziu in Los Angeles, California, unde a luat lectii la Stella Adler Conservatory si fondat Orpheus Theatre Company. Alaturi de OTC a scris, a regizat si a jucat intr- o serie de piese si si-a...
