S-a născut în Tokio, Japonia, dar o lună mai târziu părinții lui au divorțat. A fost crescut doar de mama sa, iar la vârsta de 6 ani s-au mutat la Los Angeles. A făcut școala primară la Saturday, iar la vârsta de 12 ani, IQ-ul său a fost calculat la un nivel de 180. În 1992, a absolvit liceul la Harvard-Westlake School, iar 5 ani mai târziu, Universitatea Brown cu o diplomă în calculatoare și matematică, dar cu aplicație și în cinematografie.
Masi a lucrat în următorii ani la studiouri de efecte vizuale, dintre care cel mai însemnat este Industrial Light & Magic al lui George Lucas. În această perioadă, a lucrat la filme populare precum Pirates of the Caribbean: Dead Man's Chest (Pirații din Caraibe: Cufărul Omului Mort), War of the Worlds (Războiul lumilor) și Star Wars (episoadele 1-3).
Masi a jucat în numeroase seriale și filme precum Without a Trace (Dispăruți fără urmă), Scrubs (Stagiarii), Gilmore Girls (Fetele Gilmore), Sabrina, the Teenage Witch (Sabrina, vrăjitoarea adolescentă), Austin Powers in Goldmember, Legally Blonde 2: Red, White & Blonde (Blonda de la Drept 2) și Get Smart (Scăpați de Smart). A devenit celebru la nivel mondial dupa ce a interpretat rolul lui Hiro în serialul Heroes.
Vorbește fluent japoneza, engleza și spaniola. Printre hobby-urile lui se numără artele marțiale kendo (deține rangul de shodan), jocurile video, iar filmele lui preferate sunt comediile romantice. Îi place să cânte la pian și colecționează benzi desenate manga, revistele lui preferate fiind Eyeshield 21, One Piece și PLUTO.
