Fiica actritei Tippi Hedren, Melanie Griffith avea sa prinda experienta datorita unor productii mai putin cunoscute, pe cand era foarte tanara. Numele l-a ales dupa personajul mamei ei, din productia lui Alfred Hitchcock, The Birds.
La 14 ani Griffith trece granita fermei in care locuia cu mama ei pentru a se muta cu tanarul de 22 de ani Don Johnson. Patru ani mai tarziu cei doi s-au casatorit, doar pentru a divorta un an mai tarziu. Au urmat probleme cu droguri si alcool, culminand pe cand Griffith avea 23 de ani cu un accident de masina pe Sunset Boulevard; dupa spusele medicilor actrita ar fi murit daca nu ar fi fost atat de beata. A studiat actoria cu Stella Adler, facand o impresie deosebita in filmul lui Brian De Palma Body Double in 1984. Doi ani mai tarziu primeste aprecieri pentru rolul ei din Something Wild, o comedie in care este distribuita alaturi de Jeff Daniels.
In 1988, Griffith joaca in cele mai importante filme ale ei de pana atunci, in filmul lui Robert Redford, The Milagro Beanfield War, si apoi in filmul lui Mike Nichols, Working Girl. Pentru rolul ei din Working Girl, Griffith a castigat o nominalizare la Oscar si aprecieri din parte criticilor. Din pacate, urmatoarele filme in care a jucat nu au fost tocmai un succes, incepand cu filmul lui Brian De Palma, The Bonfire of Vanities in 1990. Avea sa-si continue cariera, care a fost cu urcusuri si coborasuri, iar in 1989 se casatoreste din nou cu Johnson, insa au divortat in 1996. In acelasi an actrita s-a casatorit cu actorul spaniol Antonio Banderas, urmare a unei mult publicate povesti de dragoste.
Continua sa joace in 1997, in rolul Mrs. Haze in regia lui Adrian Lyne, adaptarea piesei Lolita, urmat de: Celebrity (1998), Another Day in Paradise (1998), Crazy in Alabama (1999), Along for the Ride (2000) si Tart (2001).