Absolventa Universității din New York și a prestigioasei Tisch Shool of the Arts, Molly Shannon își începe cariera de comediană pe scena teatrului Up Front Comedy Theater din Los Angeles în cadrul spectacolului improvizat intitulat The Rob and Molly Show. Apare pentru prima dată pe marele ecran în 1989 în filmul The Phantom of the Opera și se alătură, în 1995 echipei Saturday Night Live. Interprtează rolul lui Mary Katherine Gallagher și imită nume cunoscute precum Liza Minnelli, Courtney Love sau Monica Lewinsky. În paralel, are scurte apariții în seriale precum Seinfield și Twin Peks. Începând cu anul 1998, Molly Shannon este din ce în ce mai interesată de cinema și face din comedie genul său de predilecție. După un rol în Happiness, joacă în A Night at the Roxbury (1999) și în Analyze This (1999). Se face remarcată în comediile Serendipity (2002), My boss’s daughter (2004) și Little Man (2005).