Născută în 1964 în regiunea italiana Umbria, Bellucci a urmat inițial o carieră în domeniul juridic. În timp ce se afla la Universitatea Perugia, a devenit model pentru a câștiga bani pentru școală, ceea ce a dus la cariera ei de fotomodel.
Debutul de actriță a avut loc în 1990 la TV, iar debutul la Hollywood în 1992, odată cu Dracula al lui Bram Stoker (1992). Rolul din thrillerul francez din 1996, L'appartement (1996), a propulsat-o la condiția de star odată cu câștigarea echivalentului francez pentru Oscar. Alte referințe cuprind Malena (2000), Under Suspicion (2000), și Le pacte des loups (2001).
A mai apărut în reclama alb negru pentru Dolce&Gabbana. Regizorul a fost Giuseppe Tornatore, care a mai regizat filmul Malena (2000).
Vorbește fluent italiana, engleza, franceza și spaniola. Filmul preferat este Una giornata particolare (1977), de Ettore Scola. Nu locuiește permanent cu soțul Vincent Cassel, pentru a evita rutina vieții în doi; ea locuiește cea mai mare parte a timpului la Londra și Roma, iar el la Paris. Au o fiică, Deva.