Wesley s-a născut în New Brunswick, New Jersey, și a crescut în Marlboro, New Jersey, făcând parte dintr-o familie de polonezi. A urmat Christian Brothers Academy din Lincroft, New Jersey și Marlboro High School pentru câțiva ani de liceu. În timpul clasei a 11-a, Wesley a fost acceptat în serialul Lumina călăuzitoare pentru a interpreta roulul lui Max Nickerson. Apoi s-a transferat de la Liceul Marlboro la Lakewood Prep School din Howell, New Jersey, pentru a putea face față programului de la filmări. A absolvit în 2000 și apoi a fost admis la Universitatea Rutgers, dar a renunțat după un semestru cu sprijinul părinților săi, atunci când mai multe roluri i-au fost oferite și și-a dat seama că ar putea face o carieră în actorie.
În 2005 și-a schimbat numele în Paul Wesley, considerând că "Wasilewski era prea greu de pronunțat".
A primit o serie de roluri, cum ar fi cele din 24, 8 Reguli simple, American Dreams, Soții Armatei, Trestia, Everwood, Guiding Light, Smallville, OC și Wolf Lake. A jucat, de asemenea, alături de Amber Tamblyn în Girl Russell și a primit rolul principal în miniseria ABC Family's Fallen.
În prezent filmează pentru serialul The Vampire Diaries (care a avut premiera in septembrie 2009), având unul dintre rolurile principale, Stefan Salvatore.
Îi place să joace hockey pe gheață și să practice snowboard-ul. De asemenea, și-a exprimat interesul pentru regie și scenaristica.
In 2010 Paul Wesley s-a căsătorit cu Torrey De Vitto, actrița din Pretty Little Liars.
