Rufus Sewell, pe numele complet Rufus Frederick Sewell, s-a născut la 29.10.1967, în Middlesex, Anglia. El este fiul lui Jo, o artistă galeză și pianistă cu studii clasice. Tatăl său, William John Frederick Sewell (1924–1978), s-a născut în Australia din părinți britanici și a lucrat ca animator la segmentul de animație Lucy in the Sky with Diamonds pentru filmul Yellow Submarine al trupei Beatles. Părinții săi au divorțat când Rufus avea cinci ani, iar tatăl său a murit când el avea 10 ani. Mama lui a locuit ulterior la The Pelican, Laugharne, Carmarthenshire, fosta casă a părinților poetului și scriitorului galez Dylan Thomas. Sewell a spus că a fost un adolescent dificil. El a urmat cursurile școlii Orleans Park, o școală generală de stat din Twickenham, pe care a părăsit-o în 1984. A urmat înscrierea la West Thames College, unde un profesor de teatru l-a trimis să dea o audiție pentru școala de teatru. Ulterior, s-a înscris la Royal Central School of Speech and Drama din Londra. Anul de succes al lui Sewell a fost 1993, când a jucat rolul Tim în filmul Dirty Weekend. El s-a remarcat în filme, precum: Carrington (1995), Hamlet (1996), Dangerous Beauty (1998), Dark City (1998), A Knight's Tale (2001), The Legend of Zorro (2005), The Illusionist (2006), Amazing Grace (2006), The Holiday (2006), Downloading Nancy (2009),The Tourist (2010), Abraham Lincoln: Vampire Hunter (2012), Hercules (2014), Judy (2019), The Father (2020), Old (2021). La televiziune, a apărut în Middlemarch (1994), Cold Comfort Farm (1995), O mie și una de nopți (2000), Charles II: The Power and the Passion (2003), John Adams (2008), Eleventh Hour (2008–2009), Zen (2011), The Pillars of the Earth (2010), Parade's End (2012), Victoria (2016–2017), The Man in the High Castle (2014–2019), The Marvelous Mrs. Maisel (2019), The Pale Horse (2020), The Diplomat (2023), Scoop (2023). Pe scenă, a interpretat rolul Septimus Hodge în piesa Arcadia (1993), rolul Jan în piesa Rock 'n 'Roll (2006, a câștigat un premiu Olivier pentru cel mai bun actor într-o piesă de teatru și o nominalizare la premiul Tony pentru cel mai bun actor într-o piesă de teatru). Între 2006 și 2009, la BBC Radio, Sewell a citit poveștile lui Russell Thorndike despre Doctorul Syn. L-a interpretat pe Petruchio în versiunea BBC din 2005 a piesei Îmblânzirea scorpiei de William Shakespeare (a primit o nominalizare la premiul pentru cel mai bun actor la Premiile BAFTA pentru televiziune din 2006). Aceasta a fost a patra oară când Sewell a jucat într-o piesă de Shakespeare de când a devenit actor profesionist: anterior l-a interpretat pe Hotspur în Henric al IV-lea, partea I (1995), pe Fortinbras în Hamlet (1996) și rolul principal în Macbeth (1999). A înregistrat unsprezece cărți cu James Bond de Ian Fleming pe 36 de CD-uri pentru Collins. În plan personal, Sewell a fost căsătorit de trei ori. Prima sa soție a fost iubita sa de lungă durată,jurnalista de modă australiană Yasmin Abdallah; s-au căsătorit în 1999 și au divorțat în 2000. S-a căsătorit cu a doua sa soție, scenarista și producătoarea Amy Gardner, în 2004 și au divorțat în 2006. Au un fiu. Rufus Sewell are și o fiică cu Ami Komai. În iulie 2024 s-a căsătorit cu Vivian Benitez, o actriță americană, cu 29 de ani mai tânără decât el.