S-a nascut la 10 ianuarie 1939 in Bronx, fiul unui fabricant sicilian de sicrie. Mineo a fost un copil problema, fiind membru al unei gasti de strada. In incercarea de a-l aduce pe drumul cel bun, mama sa il inscrie la scoala de dans; asta nu l-a schimbat insa, el fiind arestat pentru jaf aramat in 1949. Avand de ales intre scoala de corectie si actorie, a ales actoria. Doi ani mai tarziu a aparut pe Broadway in piesa lui Tennessee Williams, The Rose Tattoo, urmat de un rol alaturi de Yul Brynner in The King and I.
A debutat in film in 1955, cu Six Bridges to Cross, apoi a jucat in The Private War of Major Benson. A terminat anul interpretandu-l pe Plato in filmul lui Nicholas Ray, Rebel Without a Cause; performanta i-a fost rasplatita cu o nominalizare la Oscar pentru cel mai bun actor in rol secundar. Actorul Sal Mineo s-a bucurat de un mare succes, devenind idolul tinerilor la mijlocul anilor '50.
A mai primit o nominalizare la premiul Oscar, la categoria rol secundar, pentru partitura din Exodus; nu a obținut pentru această prestație decât Globul de Aur, în 1961. A avut relații cu Natalie Wood, Paul Newman, Jill Haworth, James Dean, Tuesday Weld. A fost victima unui asasinat în Los Angeles, când avea 37 de ani, o tragedie care a întristat profund lumea filmului american.
