Sam Worthington a fost nascut pe 2 august 1976 in Perth, Australia. El a crescut în Rockingham si a castigat o bursa scolara la "John Curtin College of the Arts" din Fremantle, apoi a studiat actoria la "National Institute of Dramatic Art" din Sydney.
Dupa ce a absolvit NIDA in 1998, Worthington a aparut intr-o productie a celor de la "Judas Kiss" pentru "Compania B" la teatrul Belvoir. Mai tarziu a interpretat mai multe roluri in anumite productii pentru televiziunea austriaca, incluzand un rol secundar in fimul "Bootmen" in anul 2000. In 2002 a reusit sa obtina rolul principal din filmul "Dirty Deeds", dupa care a urmat "Gettin' Square" (2003), "Somersault" (2004) si o reecranizare austriaca a filmului "Macbeth" in 2006.
Worthington a castigat in 2004 premiul AFI (Australian Film Institute) pentru cel mai bun actor intr-un rol principal din fimul "Somersault". Este foarte cunoscut in Australia pentru personajul "Howard" pe care il interpreteaza in serialul "Love My Way".
Cariera sa internationala in filme a inceput cu roluri mici in productii Hollywood-ene cum ar fi "Hart's War" (2002) si "The Great Raid" (2005) care a fost filmat in Australia. El a fost unul dintre putinii actori care a fost luat în considerare pentru a prelua rolul lui James Bond de la Pierce Brosnan pentru filmul din 2006, "Casino Royale". In 2007 James Cameron l-a ales pe Sam Worthington in cea mai mare productie a regizorului canadian, oferindu-i rolul principal in filmul Avatar. Tot la recomandarile lui Cameron, Sam a fost ales sa interpreteze rolul lui Marcus Wright in filmul "Terminator: Salvation".