Milos a inceput modelingul atunci cand avea 15 ani si a lucrat in capitalele modei precum Milano, Paris, New York, Tokyo și Munchen. A folosit o parte din banii castigati sa plateasca pentru o educatie in afaceri si economie in Elvetia, si a inceput sa creeze si sa vanda propria colectie de imbracaminte atunci cand avea 19 ani.
In 1990, Milos s-a mutat la New York si la scurt timp dupa aceea s-a mutat la Los Angeles. Ea a luat lectii de actorie la Beverly Hills Playhouse, si a gasit de lucru in productii teatrale locale, pana cand si-a lansat rolul de debut in filmul indie "Out of Control" (1992).
In 1993, a jucat rolul lui Fabiana Borelli, un model italian ce traia la Paris, in serialul NBC "Cafe Americain". Show-ul a fost anulat in 1994, si ea a jucat ca oaspete in mai multe seriale de televiziune in următorii cativa ani, inclusiv "Platypus Man" (Paramount), "Vanishing Son" (NBC) si "Weird Science" (SUA).
Milos a castigat un grad ridicat de expunere jucand-o pe Aurora, interesul in dragoste al lui Matthew Perry, intr-un episod din 1994 din serialul "Friends" de pe NBC, numit "The One with the Butt". Ea a jucat rolul lui Sarah, "cealalta femeie", in finalul sezonului din 1996 din "Mad About You" (NBC), a avut un rol recurent jucand rolul Juliei, sotia sexy de origine italiana a lui Richard in "Caroline în the City" de pe NBC in timpul sezonului din 1997-'98, si a jucat-o pe Claudia, proprietara unui bar, in show-ul de scurta durata de pe ABC, "The Secret Lives Of Men" in 1998.
Milos a revenit pe marele ecran cu o aparitie in parodia în "Jane Austen’s Mafia" (1998), fiind tanara Olympia Dukakis, portretizand un asasin in devenire care e sufocata de mult prea afectuosul Mel Brooks in comedia din 1999, "Screw Loose".
Milos a fost aleasa pentru rolul recurent al Annalisei Zucca de pe HBO, din "The Sopranos", marcandu-si prima aparitie ca sefa napolitana intr-un episod numit "Commendatori", care a fost difuzat prima data in februarie 2000.
Ea a ajuns sa improvizeze toate dialogule ei ca fiind prietena lui Richard Lewis in mai multe episoade din "Curb Your Enthusiasm" de pe HBO, mai tarziu in acelasi an.
In 2001, Milos a lansat inca un rol TV recurent, jucand-o pe "Paulie the Hitwoman" in filmul "Thieves" de pe ABC. In acelasi an am vazut-o jucand alaturi de William Baldwin, in filmul de televiziune "Double Bang" de pe HBO, in care a interpretat o vaduva tanara.
Ea a calatorit in Bulgaria si Israel pentru a filma "The Order" (2001), unde a jucat rolul unui politist dur israelian alaturi de Jean-Claude Van Damme si Charlton Heston. Ea a jucat o femeie posesivă italo-americana in miniseria italiana, "Lo Zio d'America " (The uncle from America) (2002), care a devenit unul dintre cele mai mari hit-uri TV de sezon în Italia.
In ianuarie 2003, Milos a jucat ca actor oaspete in drama din spital "ER" pe postul de televiziune NBC, in care joaca pe sotia unui om de 93 de ani. In februarie, ea si-a facut debutul ca detectivul Yelina Salas, un rol periodic din "CSI: Miami" de pe CBS, in care joaca Emily Procter si David Caruso.
Urmatoarea aparitie de pe marele ecran a lui Sofia Milos a fost in comedia romantica "Passionada" (2003), unde a jucat-o pe Celia Amonte, o cantareata portugheza de fado. In 2004, ea a fost aleasa pentru rolul unei proprietare a unei societăti de editare, intr-o alta miniserie italiana pentru televiziunea RAI, intitulata "Part Time".
Cu o combinatie letala de talent, frumusete si inteligenta, o vom vedea cu siguranta pe Sofia Milos la TV si in filme in anii urmatori.