S-a nascut pe 30 iulie 1959, in Brooklyn, New York. Pe perioada copilariei si adolescentei, a crescut peste tot prin tara, inclusiv in Hawaii, Colorado, si Miami. A studiat actoria sub indrumarea Soniei Moore de la teatrul Stanislavski din New York, si a lui Sharon Chatten, la Actor's Studio. A dus viata grea a unui actor din New York - aparand in filme de studenti, platindu-si facturile prin anii de munca, ca paznic la un club de dans, pana in 1984 cand s-a alaturat teatrului Stanislavski, si a castigat experienta intr-o serie de productii precum Mice and Men, The Petrified Forest, Sexual Perversity in Chicago, si The Indian Wants the Bronx. La Tv., D'Onofrio a primit aprecieri excelente pentru performantele lui in serialul Tv., The Equalizer. Lovitura de gratie a venit odata cu rolul Gomer Pyle in filmul lui Stanley Kubrick, Full Metal Jacket. Pentru acest rol, D'Onofrio s-a ingrasat cu 32 de Kg., ajungand la 127 de Kg.
Vincent D'Onofrio, pe numele complet Vincent Phillip D'Onofrio, de origine italiană, a avut ca părinți pe Phyllis D'Onofrio, manager și server de restaurant, Gene D'Onofrio, asistent de producție teatrală și designer de interior. Are două surori mai mari. Acest actor versatil a interpretat rolul din This Property Is Condemned pe Off-Broadway. În 1984, a debutat pe Broadway în Open Admissions, după care a jucat în multe alte piese de teatru. A mai interpretat roluri în filme, precum: Mystic Pizza (1988), JFK (1991), Dying Young (1991), The Player (1992), Ed Wood (1994), The Whole Wide World (1996, a fost și producător), Men in Black (1997), The Subway (1997, pentru rolul lui a câștigat o nominalizare la Emmy), The Cell (2000), Steal This Movie (2000, un film biografic al liderului radical Abbie Hoffman; a fost și producător), The Salton Sea (2002), The Break-Up (2006), Jurassic World (2015), Daredevil (2015, în rolul Wilson Fisk). În 2001, a primit rolul Det. Robert Goren, în serialul Law & Order: Criminal Intent. A jucat rolul timp de 10 ani. În 2012, s-a întors să predea la Lee Strasberg Theatre & Film Institute. El este unul dintre fondatorii Festivalului de Film River Run (Winston-Salem, Carolina de Nord), împreună cu sora sa, Elizabeth D'Onofrio, și tatăl lor, Gene D'Onofrio. În plan personal, el a avut relații cu actrițele Julia Roberts, Cameron Diaz, Renée Zellweger, Marisa Tomei, Tracey Ullman, Rebecca De Mornay, Lili Taylor. El este căsătorit cu Carin van der Donk, din 22 martie 1997 și în prezent. A solicitat divorț. Vincent are doi copii: Leila George Elias, născută pe 20 martie 1992 (mama ei este actrița Greta Scacchi), Luka D'Onofrio. Locuiește în Manhattan cu soția și copiii săi.
