Mike și Molly este povestea a doi oameni din Chicago care se descoperă și se îndrăgostesc la o întâlnire a Mâncăcioșilor Anonimi. Ofițerul Mike Biggs (Billy Gardell) este un polițist cu inimă mare, care vrea sincer să slăbească. Partenerul lui, ofițerul Carl McMillan (jucat de Reno Wilson), e un șmecheraș slab, cu gura mare, care îl încurajează pe Mike să slăbească și să-și găsească o iubită, chiar dacă mai râde de el câteodată. Mike e supus tentației și la restaurantul unde el și Carl merg des și unde s-au împrietenit cu chelnerul senegalez Samuel (jucat de Nayambi Nyambi), care nu a auzit niciodată de diete. În timp ce vorbește despre el la o întâlnire a Mâncăcioșilor Anonimi, Mike o cunoaște pe Molly Flynn (cunoscuta actriță Melissa McCarthy).
Molly este o învățătoare care predă la clasa a patra, pe care Mike o simpatizează imediat și care are un simț al umorului bine dezvoltat. Molly are și ea probleme cu greutatea. Ea locuiește cu sora ei mai mare și mai sexy, Victoria (jucată de Katy Mixon), și cu mama lor, Joyce (Swoosie Kurtz) - și ambele sunt slabe fără a depune eforturi, deși mănâncă mult și chiar în fața ei. Mike și Molly se descoperă în cel mai neașteptat loc și acum trebuie să afle împreună unde îi va duce visul lor de a-și găsi sufletul-pereche.