Descoperirea unui leac capabil sa "vindece" mutatiile genetice risca sa schimbe cursul istoriei si ameninta insusi viitorul omenirii.
Pentru prima data, mutantii au de ales intre a-si pastra puterile supranaturale, care ii izoleaza si ii alieneaza de restul omenirii si a renunta la ele pentru a se reincadra in societate.
Opiniile divergente ale celor doi leaderi – Prof. Charles Xavier, adept al pacii si tolerantei si Magneto, care crede in supravietuirea celui mai puternic – declanseaza batalia finala intre mutanti si omenire.
In acelasi timp, echipa X-Men, condusa de Profesorul Charles Xavier (Patrick Stewart), trebuie sa se lupte cu insasi evolutia sub forma fostei membre a echipei lor.
Renascuta ca Dark Phoenix, Jean Grey (Janssen) nu este numai un pericol pentru ea insasi, ci si o amenintare la adresa camarazilor sai mutanti, cat si a umanitatii.
In X-Men: The Last Stand ii regasim pe eroii primelor doua filme: Wolverine (Hugh Jackman), un "lup singuratic" care poseda calitati fizice supraomenesti si puteri vindecatoare uimitoare; dar si o furie intensa, animalica, Storm (Halle Berry), capabila sa manipuleze dupa bunul plac orice fel de conditii atmosferice; Magneto (Ian McKellen) , un mutant extrem de puternic, capabil sa manipuleze orice forma si obiect din metal; Profesorul Charles Xavier (Patrick Stewart), cel mai mare telepat din lume, leaderul echipei X-Men; Jean Grey (Famke Janssen), care poseda capacitati telekinetice si telepatice iesite din comun; Rogue (Anna Paquin), care „absoarbe” puterile tuturor celor pe care ii atinge, punandu-le astfel viata in pericol; Cyclops (James Marsden), care poate emite din priviri un fascicul energetic capabil sa strapunga muntii, Mystique (Rebecca Romijn), care poate lua orice forma umana sau animala; Iceman (Shawn Ashmore), capabil sa-si coboare temperatura corpului pana la inghet; Pyro (Aaron Stanford), expert in manipularea focului si Colossus (Daniel Cudmore), care isi poate transforma tesuturile in otel.